近日，B村客官拓创生物（Tavotek）CEO Mann Fung冯博士在"2020-2021峰客访谈意见领袖年会”特别活动上以“现代生物医学创新对生物制药业的机遇与挑战”为题进行报告与分享，对全球医药行业的发展带来了个人的认知与预测。今天，小二为大家分享冯博士深入浅出的行业洞见，共享一场知识“盛宴”。
中国的生物制药产业正在进入一个蓬勃发展的年代，处于这样一个机会与风险并存的产业年代，公司应该何去何从？我在医药行业已工作了快30年，第一份工作是在美国德州行医，后来在机缘巧合下，我有幸进入到了美国FDA负责药物评审，后来又转到美国礼来和强生公司，主导过多个全球创新药物的研发工作。一晃眼，几十年的青春就过去了，而医药行业也经历了沧海桑田的变化。在上世纪90年代初我刚进入行业时，全球新药研发数量并不多，因当时没有太多的新技术。研发主要是围绕在心血管类药物、抗生素、降血糖药物等，抗癌药物则主要以化疗为主。随着靶向药物和单抗的出现，过去的药物也慢慢地被淘汰。目前，医药行业正面临着三大挑战：药企研发投入巨大而效率却大大降低；仿制药和生物类似药越来越多，原创药在专利断崖后所面临的竞争越来越强；单药的年销售峰值不断下跌，各国社保和医保的政策不断在挤压药品的利润空间。这些挑战日益激烈，制药界也进入了一个更为紧迫的全新格局。除过去主流药物例如小分子化学药，激素、多肽、白介素、单抗之外，新兴生物科技已逐渐成型且方兴未艾。其中，免疫肿瘤疗法和免疫检查点抑制剂、双抗和多抗、ADCs、包括CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、Engineered RBCs等的细胞疗法、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、PROTAC、肠道菌群、RNAi、干细胞疗法、基因替换、基因编辑等新技术都一一出现，呈现出今天百家争鸣的状态。此外，时代也给我们带来了药物以外的其它各种新科技，例如基因测序（NGS）、人工智能（AI）、医疗机器人、远程诊断医疗、3D打印、脑机连接等。去年《麻省理工科技评论（MIT Review）》评出的2020年全球10大科技中，就有3项是关于生物医疗界的：人工智能设计的新药分子、高度个性化的医疗和抗衰老药物。所有这些新技术带来的红利，使我们的这个行业进入了大机会vs大风险并存的时代。近日， EvaluatePharma公司的一份报告内容大概显示：在全球销售的最好的100款药物当中，从新兴生物科技所获得的产品，其贡献的比重越来越大。从2012年的39%增至2019年为的3%，预计2026年将达到55%。此外，肿瘤学仍是目前医药行业中最为热门的领域，也在市场中占据了最高的份额。虽然肿瘤学最为热门，但开发风险较低、收益不错的产品（例如皮肤病、呼吸系统疾病、代谢病和免疫调控剂等）或许也值得大家更多关注。除了肿瘤，许多其它疾病也存在着大量未被满足的医疗需求，例如罕见病、抗衰老、听力损失、肌体瘫痪、各种儿科疾病、自闭症、阿尔茨海默病、中枢神经系统疾病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈症等。开发这些疾病的新疗法未来也一定大有可为。
给大家一些数字，让各位感受一下目前干细胞疗法、RNAi和基因疗法等创新疗法究竟在国外有多火爆。两年前，美国FDA曾预测，未来几年每年将有200多个细胞或基因疗法的IND申请。到2024年时，市场上将有大概40个细胞或基因疗法的产品。到2025年，FDA将每年批准10到20个这类产品上市。首先，让我先转到医疗前景最为广阔的干细胞领域。真正意义上的干细胞疗法主要是ESC（胚胎干细胞）和iPSC（诱导多能干细胞）。不过，行业上很多人也会把MSC（间充质干细胞）等其它方法也算上。理论上说，干细胞可以治疗似乎“所有”的疾病，尤其是在脑瘫、多发性硬化症、红斑狼疮/类风湿性关节炎等自身免疫疾病、心脏病、骨质/软骨损伤、脊髓受伤、肝病、帕金森病、中风等。但ESC因为伦理方面的问题，目前进展不大，算是有点可惜。iPSC应是未来发展的主要方向，不过，目前还没有能完成3期临床而正式获批的产品，希望各大公司能加快步伐，为这前景满满的疗法带来突破。MSC则是相对比较容易发展的方向，所以公司与产品也就更多。不过MSC本身“干”性有点不足，所以在治疗领域上有其局限性，但因为它们比较容易获得和使用，未来MSC还仍将是干细胞疗法的主力。专业预测机构认为，干细胞行业在2024年时将达到近2000亿美元的市场业绩，如果iPSC在未来几年能有新产品获批，这个市场应会更大。目前，干细胞治疗的公司主要集中在日本，欧洲和澳大利亚，国内公司可能仍须再加把劲。RNAi是一种基因沉默疗法，由小干扰RNA通过RNA诱导沉默复合物而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可以沉默那些与疾病相关的特定基因。目前已有数款RNAi疗法上市，分别是：Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)、Oxlumo(lumasiran)及Leqvio(inclisiran)。其中，前 3 种药物均来自Alnylam 公司，第4种药物来自诺华在2019年时收购的The Medicines Company。预计2021年初，Alnylam将再提交另一款RNAi产品Vutrisiran的上市申请。该药将会用来治疗hATTR-淀粉样变性所带来的神经性损伤。该产品是目前已上市的patisiran的升级版，以静脉注射方式每3周给药。另外，除神经性损伤外，Vutrisiran亦在3期临床试验中加入了心脏性损伤方面的研究，因而适应症可能比patisiran更广。RNAi 疗法现在真的炙手可热。该领域目前正在开发众多新产品。其中大多数是靶向肝脏疾病（或通过肝脏作为主要药物输送点）。此外，癌症、皮肤病、眼部疾病和血液疾病也占其中颇大部分。不过，RNA具有不稳定的特性，半衰期短和表达水平会对疗法的开发产生影响，递送系统的挑战已经是一个老生常谈的问题，这类药物最终在临床发挥药效的绝大部分取决于一个高效的递送系统。目前，有许多不同的药物递送方式正在开发，其中包括脂质体，聚合物，多肽，外渗体和各种不同的Conjugates。随着更多的RNAi药物在未来被批准，预计许多RNAi公司在未来有可能被大药企收购。基因治疗的出现为许多疾病带来了治愈的可能。目前，基因治疗主要关注四大领域：1）免疫性疾病（例如复合免疫不全症、X连锁慢性肉芽肿病）；2）血液疾病（例如A 或B型血友病、镰状细胞贫血症、β型地中海贫血症）；3）眼部疾病（例如脉络膜减少症、Stargardt病）；4）代谢性疾病（例如庞贝病、溶酶体贮积病、粘多糖病）。目前，全球有多款基因治疗的药物获获批上市，例如GSK的Strimvelis、罗氏的 Luxturna和诺华的Zolgensma等。有趣的是，这些产品都是从小公司买回来的，大药企以收购来迅速进入基因治疗市场。例如，Novartis于2018年收购AveXis；Roche于2019年收购Spark；以及Astellas于2020 年收购Audentes等。基因治疗所面临的时代机会肯定是巨大的。首先，人类的新生儿中，有3-4%有遗传性的基因疾病，而病种多达上千个。这么巨大且未被满足的治疗需求，正好是基因疗法大显身手之处。它的适应症不仅仅针对遗传性疾病，它也能够给其它适应症带来曙光。而且，基因疗法的好处在于，根据其原理，如果疗法真正有效，患者便有可能被终生彻底治愈。随着这种科技的发展，成本和价格在未来都会逐渐下降，如果以患者的一生寿命来计算，它每年所摊分的治疗费用其实并不昂贵。当然，这种新科技面临的挑战也无处不在。首先，不可否认它有潜在的脱靶风险；其次，它可能更适合针对单基因引起的疾病而不是多基因疾病；接着，目前它的治疗单价依然让许多未被医保覆盖的患者可望而不可及；再者，与其它药物治疗不同，基因疗法的治疗一旦开始就不可再逆；还有，其可能的毒副反应也不容勿视，例如免疫反应、细胞因子风暴、甚至死亡等也是时有所闻的；最后也是相当重要的一点，这种科技应用时间着实不久，我们还不知道它们的长期疗效是不是真的如理论般所预测。总而言之，我们科学界还是要以审慎的态度来对待这种新的生物技术，不能盲目地完全乐观。许多一流的创新生物科技在未来将会彻底改变医学界，成为解决目前尚未被满足需求的疾病的一个新选择。除了上面提到的干细胞疗法、RNAi、基因疗法等，早期诊断（尤其是癌症）、个性化医疗、蛋白-蛋白互动、“不可成药”靶点、液体活检、单细胞多组学技术、新型测序技术也都是医药行业近年来浮现出的新机遇。作为一个小小的总结，我对生物医学创新的机遇和挑战简列如下：机遇：
• 许多一流的新生物医学技术将彻底改变医学；
• 新的联合疗法或器械-药物联用亦可提供更多的疗法选择；
• 早期诊断有望从根本上改变医疗范式；
• 未被满足的医疗需求带来更多的新选择（尤其是神经科学和罕见病方面）；
• 在某些情况下，未来许多疾病有可能完全根治（例如基因疗法，干细胞等）。
挑战：
• 监管机构可能未能完全跟上这众多疗法所带来的新方向；
• 各大公司须要重新安排重点关注的领域和优先顺序；
• 如何正确分配资源（如人才资源等）；
• 需要大量的资金投入（资金来源可能面临挑战，特别是对规模较小的公司）；
• 许多疗法的长期疗效尚不明确；疗效可以持续时间可能也有所不同；
• 国内各公司应探讨与全球企业合作的需要。
面对这些新兴科技，为了更好拥抱它们，将它们转化为公司的核心竞争力，我们需要清晰地明白，自身公司在应用这些科技时，科技本身的短板和我们的欠缺在哪里。一方面密切跟踪全球走势和发展，另一方面加强自我研发并寻找强而有力的科技合作伙伴。总之，能够引入人才就引入人才，能够与其它公司搭档也可以考虑采取合适的合作方式。唯有在科技上有真功夫，才能够在行业中立得住。为了确保持续不断的研发能力，公司的融资能力也是非常重要的。这些金字塔尖的科研都是非常烧钱的，只有先具备一个源源不断的供血机制，才可能构建不断提升的科技能力。对于有一些手握好几种科技的公司，也要掌握好先后开发的节奏。刚开始公司资源不多时，可先聚焦于最强和最有商业前景的方向上，等后期资源比较充分后，再逐步拓宽技术方向和产品管线。作为制药人，鼓励我们往前走的最核心动力，是那些一直都未能被满足的医疗需求，很多疾病到现在还都是无药可治的。而且随着人口平均年龄的增长，人类对健康和长寿的需求亦不断提升，未被满足的医疗需求一直都在增长。比如，罕见病和孤儿类疾病的药品销售额每年都在上升，根据预测，未来6年将达到每年7%的增长率。是人类的生育率提升了吗？不，其实是人类的治疗需求随着生活水平的提高而在不断增长。这包括各种遗传基因导致的罕见病、老年痴呆症、渐冻人症、自闭症、中枢神经系统疾病等等。这是一个无法停下来的清单，既是我们存在的价值也是我们工作的动力。本文来源：医麦客